生命早期的炎症，如孕期或儿童期经历创伤和病毒感染等，显著增加个体在青春期或成年后患上包括抑郁症在内的情感障碍风险，其发生机制尚不明确。
临床相关研究显示，抑郁患者大脑的ACC突触密度下降和炎症水平的升高。小胶质细胞是大脑驻地免疫细胞，病理状态下，活化的小胶质细胞是脑组织炎症状态的指挥官，与抑郁症发生发展密切相关。那么，经历生命早期炎症的青春期发育过程中，小胶质细胞的活化模式以及对神经活动调控的改变是否导致了青春期的抑郁情绪呢？
中国科学技术大学生命科学与医学部张智课题组长期致力于研究神经环路的结构和可塑性在神经系统疾病中的作用，前期研究解析了抑郁和焦虑情绪与疼痛交互作用的神经环路基础（Nature Neuroscience, 2019；PNAS，2019；Nature Neuroscience, 2021）。神经环路的研究过去主要集中在神经元-神经元之间的作用，然而，大脑中存在巨量的小胶质细胞，这些细胞在病理环境下介导的神经环路可塑性的作用及功能是什么，是当前神经科学领域研究的前沿和热点。
近日，张智/晋艳课题组与中国科学院徐林团队联合研究发现，生命早期炎症导致个体在青春期发育过程中前扣带皮层（ACC）的小胶质细胞对生活中的随机应激事件易感，继而过度吞噬神经元树突棘，使得ACC谷氨酸神经元（ACCGlu）对抗应激的能力减弱，从而产生青春期的抑郁情绪。成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines”为题，2021年7月7日在线发表于《Neuron》杂志。
论文通过在小鼠脑发育的关键时间窗（出生后14天）腹腔给予脂多糖（LPS）建立炎症模型，探索小鼠从幼年到青春期发育（出生后45天）过程中，ACC小胶质细胞响应应激的模式。研究发现，小鼠LPS注射6小时 后ACC小胶质细胞多种活化指标显著增加，24小时后基本恢复。有意思的是，在随后的发育过程中，生活中一系列不可预测的应激事件（如断奶、分笼、噪音和打架等）均能导致LPS小鼠ACC小胶质细胞的再次活化，相较于正常小鼠明显易感。
神经元活动依赖的活性变化控制了动物行为表型的输出。进一步的研究发现，当应激来临，小鼠ACCGlu活性的急性增加予以抵抗应激侵袭，对机体产生保护作用；然而，青春期发育过程中持续出现的应激事件，使得具有早期炎症经历小鼠的ACC小胶质细胞频繁活化，通过CX3CR1信号介导对ACCGlu树突棘的过度吞噬，从而形成长期的不良适应性状态，即ACCGlu的活性降低。最终， ACCGlu面对应激时被激活的能力下降，削弱了机体对压力挑战的应对，从而促进了青春期小鼠抑郁情绪的产生。
模式图：生命早期炎症增加ACC小胶质细胞对神经元树突棘的吞噬而导致青春期小鼠的抑郁样行为
中国科大生命科学与医学部博士研究生曹鹏和陈昌茂博士，及安徽医科大学硕士研究生刘安为该论文的共同第一作者，张智，徐林和晋艳为共同通讯作者。该研究的合作者包括中国科大的周江宁、宋晓元和张艳（附一院神经内科）课题组、复旦大学丁玉强和安徽医科大学王烈成课题组，以及西湖大学贾洁敏课题组提供的转基因小鼠，得到了国家基金委、合肥微尺度物质科学国家研究中心、合肥大科学中心、中科院脑功能与脑疾病重点实验室和中国科学技术大学的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.012