抑郁症已成为影响人类生活的重大疾病之一，但其发病机制仍不清楚。其中，兴奋性突触的异常调节是近年来受到高度关注的假说之一。而应激导致的抑郁症发病则是经典假说之一。根据应激假说，长期持续的高应激状态（如自然灾害、创伤后或长期处于高压的生活状态）导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活是抑郁症发病的关键机制。

下丘脑是脑内情感调节神经网络的重要节点。位于下丘脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的中枢驱动力。在脑内所有的神经元都接受兴奋性或抑制性突触调节，然而，CRH神经元参与抑郁症发病的突触调节机制仍不清楚。

近日，中国科学技术大学周江宁团队在Acta Neuropathologica期刊发表了题为PSD-93 up-regulates the synaptic activity of corticotropin-releasing hormone neurons in the paraventricular nucleus in depression 的研究论文。研究团队采用基因操作小鼠，结合行为学、脑片膜片钳、化学遗传学和在体光纤记录等技术，发现位于下丘脑室旁核的兴奋性突触后蛋白PSD-93在抑郁症的发病中具有重要作用。

该研究首先确认了PSD-93与CRH存在共定位。接着采用病毒感染的方法操作CRH神经元中PSD-93的表达水平，结果发现：过表达PSD-93能够使小鼠出现抑郁样行为，而降低PSD-93的表达水平能够产生抗抑郁的效应。为了探究PSD-93调节CRH神经元活性的机制，研究人员采用膜片钳的方法记录神经元的电活动，结果显示：过表达PSD-93能够增进CRH神经元的突触传递活性，而降低PSD-93的表达水平则能够减弱CRH神经元的突触活性。

炎症诱导的抑郁模型近年来被广泛应用，是研究抑郁症发病的炎症免疫假说的常用模型。在脂多糖诱导的小鼠抑郁模型中，发现降低PSD-93的表达水平能够减轻小鼠的抑郁样行为。

该研究采用最新建立起来的活体监测神经递质释放与受体结合的技术方法，发现脂多糖导致释放到CRH神经元的谷氨酸增加；利用荧光原位杂交（FISH）结合免疫荧光的方法，发现脂多糖激活小胶质细胞并增加小胶质细胞中谷氨酰胺酶的合成。此外，采用化学遗传学的方法激活小胶质细胞发现，小胶质细胞释放的谷氨酸可能是导致抑郁状态下CRH神经元突触传递增加的原因。最重要的是，在抑郁患者的死后人脑样本中发现，PSD-93与下丘脑室旁核CRH共定位的细胞密度显著增加。

该研究揭示下丘脑室旁核PSD-93在抑郁症的发病中具有重要作用并探索了可能机制。PSD-93作为细胞膜相关鸟苷酸激酶家族的一个重要成员，在兴奋性突触后受体的锚定、位移以及信号传导方面具有重要作用。

上述发现促进了对抑郁症下丘脑兴奋性突触失调的神经基础的理解，为下丘脑-垂体-肾上腺轴在抑郁症中的突触调节提供了直接证据，并且推进了抑郁症发病中兴奋性突触假说、应激假说和炎症免疫假说的整合。

中国科大的秦新娅博士和单庆红博士为论文共同第一作者，周江宁教授为通讯作者。中国科学院上海神经科学研究所熊志奇教授、荷兰神经科学研究所Dick Swaab教授对本项目也做出了突出贡献。

论文通讯作者简介：

周江宁教授在Nature等SCI期刊发表论文100余篇。他人引用7000余篇次，H因子47。2014-2018连续入选爱思唯尔出版集团评选的神经科学高被引学者榜单。其中：关于“变性的脑结构基础”的发现，载入诺贝尔奖得主Kandel 教授主编的权威神经科学教科书“Principles of Neural Science”。关于阿尔茨海默病和抑郁症患者的视交叉上核和松果体退行性改变的发现，促进了光治疗改善昼夜节律紊乱的临床应用。提出并证实多组配对受体调控应激系统活性在抑郁症发病中作用及机制。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-021-02371-7