在细胞中，核糖体合成的每一步都被精细地监测着。核糖体加工步骤中的任何一个环节发生错误，都会诱导细胞进入核仁应激（nucleolar stress）状态，细胞在该状态中往往发生着多种信号通路的激活和核仁形态的改变。核仁应激能启动并参与应激诱导的细胞命运决定，在多种人类疾病的发生发展中起着重要作用。

在秀丽线虫中，多种与核糖体加工相关的突变体被分离和鉴定，它们表现出了多样化的表型谱，影响着线虫核仁形态结构、天然免疫、RNA加工代谢、与应激反应等多个方面。光寿红课题组多年来以秀丽线虫为研究对象，先后报导了在核仁应激下反义核糖体小干扰RNA(risiRNA)的产生以及核仁结构的重构(nucleolar reshaping) (NSMB 2017; PNAS 2018; NAR 2021; PLoS Genetics 2023; Cell Reports 2023)。

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部光寿红课题组和安徽医科大学冯雪竹课题组合作在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Nucleolar stress induces nucleolar stress body formation via the NOSR-1/NUMR-1 axis in Caenorhabditis elegans”的文章。该研究在秀丽隐杆线虫中发现了一个新的压力诱导型亚核结构—核仁应激响应小体（nucleolar stress body，NoSB）。在本项研究中，课题组通过经典的遗传学筛选和细胞学手段鉴定出了一条新的核仁应激通路，即NOSR-1/NUMR-1通路，其参与调控核仁应激响应小体(NoSB)的形成。

课题组首先通过微分干涉相差显微镜在线虫体细胞核中观察到了一种特殊的新型亚核点状结构。这种结构出现在多种核仁应激处理条件下，如使用放线菌素D抑制rDNA的转录、核糖体大亚基/小亚基加工或组装蛋白的缺失以及RNA外切酶体复合物的缺失等情况。因此，课题组将该结构命名为核仁应激响应小体。随后，通过全基因组遗传学筛选、分子生物学、生物信息学方法，课题组寻找了一条新的核仁应激信号通路：NOSR-1/NUMR-1通路。

在该通路中，核仁应激首先激活一个诱导型转录因子碱性亮氨酸拉链（bZIP）蛋白NOSR-1的表达，然后NOSR-1结合靶标基因，激活下游靶基因，例如NUMR-1，的表达。NUMR-1是一个含SR结构域的蛋白，可能与RNA结合或代谢相关。进一步研究发现，NUMR-1蛋白定位于核仁应激响应小体中，是核仁应激响应小体的重要组成成分。有意思的是，重金属镉胁迫也能诱导核仁应激响应小体的生成，并且这一过程独立于NOSR-1的调控，表明核仁应激响应小体的形成可能受多条信号通路的共同调节。

本文的第一作者是光寿红课题组的博士研究生洪敏洁和周啸天。光寿红教授、冯雪竹教授、陈向阳副研究员和黄新亚副研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了科技部、基金委、中科院和中国科学技术大学的大力支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51693-z