在哺乳动物包括人类繁衍的长河中，生殖生物学始终是探索生命起源和保障人类生殖健康的核心科学领域。其中，精原细胞作为男性生殖系统的“种子细胞”，不仅是精子发生的起点，更是遗传信息代际传递的基石。这些藏匿于睾丸曲细精管内的细胞，通过自我更新、分裂分化的精妙平衡，最终形成成熟的精子，维系着生命的延续。然而，现代社会中，环境污染、饮食与不良生活方式等威胁着生殖细胞的健康发育，导致精子生成障碍，甚至出生缺陷。精原细胞有序增殖分化是配子产生的必要条件，这一过程受到严格的转录以及转录后表观修饰的复杂调控。转录后水平基因表达的稳定性对于任何细胞类型或器官的发育都至关重要，包括睾丸内的生殖细胞。然而，调控这一过程的关键分子以及作用机制仍不完全明确。ac4C是一种在原核生物和真核生物中高度保守的RNA 表观修饰，NAT10 介导的ac4C修饰在雄性生殖细胞减数分裂以及小鼠卵母细胞成熟中具有重要作用。

近日，中国科学技术大学鲍坚强研究员，单革教授与中信湘雅生殖与遗传专科医院张珅副研究员，上海同济大学张云芳研究员联合在Science Bulletin上发表题为“NAT10 primes a post-transcriptional repertoire essential for the maintenance of spermatogonial homeostasis”的研究论文，首次报道了NAT10乙酰转移酶在精原细胞发育稳态中的作用与机制：https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.01.021。

团队构建了生殖细胞Nat10特异敲除的小鼠模型（包括Tamoxifen 诱导敲除），发现Nat10 的缺失导致精原细胞池的稳态被破坏，后期减数分裂的精母细胞完全丧失，雄性小鼠完全丧失生育力。为阐述Nat10 的作用机制，由于生殖细胞极难在体外培养、扩增，团队摸索、克服了多项技术挑战，并开发了针对低起始量细胞的组学分析技术(low-input omics technology)，包括不依赖于超速离心与切胶回收的微量翻译组学技术（Low-input Ribo-seq），链特异性ac4C 表观印记鉴定技术（Strand-specific ac4C-RIP-seq），微量全长转录本测序技术（Low-input SMART-seq）,抗体交联-免疫质谱测序技术（Antibody-CrossLinking on-beads IP-MS），发现NAT10介导的ac4C修饰靶向于细胞周期以及生殖细胞发育调控因子，包括CCNA2和生殖细胞特异性转录因子DMRT1。重要的是，发现PRRC2B作为NAT10的相互作用蛋白因子，可能协助NAT10介导ac4C在mRNA中的修饰或读取。此研究表明NAT10在精原细胞发育稳态中的关键作用，揭示了其在转录后调控中的潜在机制。这些发现不仅有助于从转录后修饰水平深入理解精子发生机制，而且为理解NAT10底物和辅因子的功能提供了重要的依据。

中国科学技术大学史庆华教授受邀在《科学通报》撰写亮点评述：“Nat10 调控精子发生：生殖生物学研究中的新表观转录组学研究前沿”，指出Nat10 介导的ac4C 表观修饰对于从转录组学表观遗传调控的角度理解哺乳动物生殖细胞发育规律的重要性，同时列出了进一步深入理解RNA 表观修饰和配子发育所亟待解决的问题，方向和挑战！

本课题得到了中科大史庆华教授，北京大学伊成器教授的指导与帮助！中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院特任副研究员朱晓莉和博士生徐曹玲是论文第一作者，鲍坚强研究员，单革教授与中信湘雅生殖与遗传专科医院张珅副研究员，上海同济大学张云芳教授是论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究院基金、安徽省自然科学基金、中信湘雅院内项目、湖南省百人计划青年项目以及湖南创新型省份建设专项经费的支持。