2025年10月17日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室郑小虎教授与田志刚教授团队合作在《Nature Communications》在线发表题为“αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models”的研究论文。该研究利用工程化策略及合成生物学手段创新性地构建了一种新型免疫细胞因子αTIGIT-IL2，通过靶向肿瘤浸润的调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）并诱导其功能“不稳定”（脆弱化），成功重编程肿瘤微环境，并在小鼠肿瘤模型中展现出极强的抗肿瘤功能。

调节性T细胞是一类维持免疫耐受的细胞，在肿瘤微环境中大量浸润并抑制抗肿瘤免疫，是肿瘤免疫治疗面临的主要障碍之一。白介素-2（IL-2）是最早被用于激活免疫细胞的细胞因子之一，但因其在高剂量下易诱导全身性毒副作用，在低剂量下又易诱导免疫耐受，这些因素严重限制了其在肿瘤免疫治疗中的临床应用。针对这两大困境，科研人员一直在尝试利用合成生物学手段改造IL-2分子或其输送方式，以增强抗肿瘤免疫反应。一种思路是将细胞因子与抗体融合为“免疫细胞因子”（immunocytokine），通过抗体的靶向作用将细胞因子定向递送至特定细胞或组织。肿瘤浸润淋巴细胞上高表达的免疫检查点分子被认为是理想的靶点。TIGIT是一种新型免疫检查点，尤其在肿瘤中的Treg细胞上高度表达。已有研究表明TIGIT信号对于维持Treg功能和表型稳定性至关重要。因此，作者设想将IL-2与抗TIGIT抗体结合，靶向肿瘤局部的Treg，从而在提供IL-2刺激的同时阻断TIGIT介导的抑制信号，以打破Treg对免疫的抑制作用。

在该研究中，科研团队利用基因工程融合技术，将IL-2分子与抗TIGIT单克隆抗体（13G6）的单链可变片段通过linker连接，构建出双功能融合蛋白αTIGIT-IL2。体外实验证明，其理化性质与活性均与母抗体相当。在包括对免疫检查点阻断（ICB）疗法耐受的三阴性乳腺癌（TNBC）在内的多种体内肿瘤模型中，αTIGIT-IL2均展示出强大的抗肿瘤效应，以及与抗PD-1抗体协同效应。

进一步机制研究，揭示αTIGIT-IL2可选择性地作用于肿瘤浸润Treg细胞，并诱导Treg向炎症表型转变，进而打破肿瘤微环境原有免疫抑制状态，一方面促使中性粒细胞重编程为具有抗原提呈能力的细胞，另一方面促进了肿瘤特异性CD8+ T细胞的增殖及其细胞毒性因子的产生。

综上所述，该研究通过融合IL-2信号激活与TIGIT检查点阻断，巧妙地靶向调控肿瘤浸润Treg细胞，诱导其功能失稳和表型重编程，进而改造肿瘤微环境为免疫活化状态，显著提高了效应性T细胞的抗肿瘤作用。αTIGIT-IL2作为一种新一代合成生物学免疫治疗剂，在多种小鼠肿瘤模型中展现了良好的疗效，尤其为克服当前临床上某些对ICB疗法耐受的“冷肿瘤”提供了新的思路和策略。研究团队认为，这一工作为靶向Treg细胞的免疫细胞因子疗法奠定了基础，未来有望发展出用于肿瘤免疫治疗的全新生物制剂组合。

郑小虎教授、田志刚教授、马洪第教授为本文的共同通讯作者。王天赐博士为本文的第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院先导专项、国家自然科学基金等资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64296-z