在高度复杂的神经系统中，神经元之间突触连接的精确建立与可塑性调控，构成了学习、记忆以及各种认知功能的基础。为了实现这种复杂的网络构建，神经元依赖一整套精密的分子机制来协调胞内信号、结构组装与膜蛋白定位。在这些机制中，支架蛋白作为分子“骨架”承担着组织整合的核心角色，它们通过连接细胞骨架、信号通路与膜蛋白，决定了突触的形成与成熟。其中，ARMS（Ankyrin Repeat-rich Membrane Spanning protein）作为关键的支架蛋白，广泛参与神经营养信号转导与突触可塑性调控。然而，ARMS本身如何被精准调控、在突触发育中如何实现动态定位与功能转换，仍是神经生物学领域尚未解答的关键问题。

2026年1月8日，中国科学技术大学生命科学与医学部王朝教授/胡伟教授合作团队在国际著名期刊《EMBO Journal》在线发表题为“A non-canonical ARMS–GABARAP interaction modulates dendritic spine formation and synaptic development”的研究论文，首次揭示了自噬相关蛋白GABARAP通过一种非经典的分子互作方式，特异性结合并调控ARMS的稳态分布，进而影响神经突触的成熟与功能建立。该工作不仅发现了ARMS的新型调控机制，还为理解自噬与神经发育之间的关联提供了重要线索。

研究工作首次鉴定ARMS与GABARAP之间的特异性互作：通过蛋白互作筛选与结构生物学研究，研究团队发现GABARAP能够特异性地与ARMS蛋白N端的ankyrin repeats结构域发生直接结合，而这一结合并不依赖传统的LIR（LC3-interacting region）基序。这一结果提示ARMS-GABARAP之间存在非经典的结合机制。进一步的晶体结构解析清晰揭示了GABARAP与ARMS之间的界面特征，发现ARMS通过两个保守结构环同时插入GABARAP的HP1和HP2疏水袋，形成稳定的复合物。这种结合方式显著区别于已知的Atg8家族成员与LIR介导的互作，代表了Atg8家族蛋白的新型识别模式。

结构导向突变实验揭示互作界面的关键决定因素：为了深入理解这种特异性来源，研究团队通过结构导向的突变实验发现：GABARAP特有的K20/K24等位点是ARMS结合的关键界面，而这些位点在LC3亚家族蛋白中并不保守。更令人惊讶的是，通过将这些关键位点引入到LC3蛋白中，竟可“赋予”其结合ARMS的能力，显示出蛋白界面重编程的可能性。这项发现不仅验证了界面识别机制的可塑性，也为人工调控Atg8家族功能提供了新思路。

GABARAP通过调控ARMS稳态影响突触发育：在功能研究层面，团队发现GABARAP能够负向调控ARMS的胞内分布及其促进神经元树突棘发育的能力。使用ankyrin repeats衍生的结构域干扰肽破坏GABARAP–ARMS互作后，ARMS在神经元胞体中聚集增强，树突棘密度和成熟度均受到显著影响。更进一步，研究者通过操控GABARAP表达与ARMS稳定性的实验，发现该互作参与了自噬途径对ARMS的选择性降解过程，从而维持其在神经元中的稳态水平。该机制揭示了自噬蛋白在突触形成过程中的非传统调控作用，拓展了自噬功能的新视角。

图1. ARMS通过与GABARAP的非经典互作调控树突棘发育和突触成熟。

综上所述，该研究不仅是首次解析ARMS的调控机制，更提供了Atg8家族蛋白识别多样性的结构基础，强调了自噬通路在神经发育中的精细作用方式（图1）。ARMS作为桥梁，连接了支架蛋白稳态与突触发育之间的调控轴线，提示自噬参与神经支架蛋白网络重塑可能具有广泛的生理和病理意义。

 中国科学技术大学生命科学与医学部博士后蒋文丽博士为论文的第一作者，中国科学技术大学生命科学与医学部王朝教授、胡伟教授，深圳市人民医院吕颜露主任，王朝课题组原博士研究生、博士后叶进博士（现华东师范大学生命科学学院研究员）为论文的通讯作者。研究工作得到了中国科学技术大学生命科学与医学部梅一德教授、仓春蕾教授，华南理工大学医学院李健潮教授的大力帮助。王朝课题组博士研究生陈家升、王欣雨，博士后李雅红参与了研究。该项研究得到了国家自然科学基金、无膜细胞器与细胞动力学教育部重点实验室、科大新医学联合基金和合肥综合性国家科学中心大健康研究院等项目的支持。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00669-w