Cell Reports |中国科大申勇课题组揭示补体抑制蛋白调控大脑抑制性突触传递机制

Cell Reports |中国科大申勇课题组揭示补体抑制蛋白调控大脑抑制性突触传递机制

2023-04-13来源:生命科学与医学部


中国科大申勇教授课题组发现内源性补体抑制蛋白CD59调控抑制性突触传递功能及空间参考记忆能力。相关研究成果以“The Complement Inhibitor CD59 Regulates GABAergic Synaptic Transmission in the Dentate Gyrus”为题,于20234月5日在线发表于《Cell Reports》上。


补体系统是天然免疫系统的重要组成部分,在机体紧密调控下发挥清除外来病原体、细胞碎片等作用。近年来,越来越多的证据表明,在正常生理情况下,补体系统起始因子C1q、中心因子C3 等可以标记脑内突触,作为“吃我”(“Eat Me”)的信号分子,介导大脑中小胶质细胞对被标记突触的修剪,从而调控脑内突触连接,影响学习记忆等认知功能。CD59 作为机体广泛表达的重要内源性补体系统抑制蛋白,在正常生理情况下,是否可以抑制补体C1q/C3等介导的补体通路激活?或者作为“不要吃我”(“Don’t Eat Me”) 的信号分子标记突触?从而保护突触不被小胶质细胞修剪,进而影响学习记忆等认知功能?这些问题均不清楚。



CD59参与调控小鼠空间记忆和抑制性突触传递功能


本研究利用基因敲除小鼠,结合行为学、膜片钳电生理、分子生物学等技术探究了内源性补体抑制蛋白CD59在脑内的正常生理功能。在认知功能方面,敲除CD59,导致小鼠海马依赖的空间参考记忆能力受损,这与以往报道补体影响认知功能颇为一致。在突触传递功能方面,本研究发现敲除CD59特异性地损伤抑制性突触传递功能,而不影响兴奋性突触传递。这不同于以往报道发现的补体主要影响兴奋性突触传递。在进一步探究CD59调控抑制性突触传递的机制时,虽然发现CD59 定位于抑制性突触前,但不是“Don’t Eat Me的信号分子。敲除CD59 并不影响小胶质细胞对抑制性突触的修剪,亦不改变抑制性突触数目。因此,CD59并不是通过以往报道的补体因子介导小胶质细胞修剪突触的方式调控突触传递功能。


进一步研究发现,CD59与定位于突触囊泡膜上的关键SNARE蛋白VAMP2相结合,并能促进控制神经递质释放的SNARE蛋白复合物的形成,从而发挥“直接”调控突触传递功能的作用。该研究拓展了补体系统通过修剪突触,从而“间接”调控突触传递的传统认识,发现了一条通过结合突触囊泡关键蛋白,进而“直接”调控神经递质释放的新机制。此外,补体介导的突触修剪也被发现在诸多神经退行性疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化,以及及精神类疾病如精神分裂症中过度激活,最终导致突触丢失和认知障碍。而CD59在这些疾病的发生发展中均表现出表达异常,本研究发现免疫补体抑制蛋白CD59在正常大脑中的生理作用,可为后续研究CD59在这些临床相关的神经退行性和精神类疾病中的作用提供基础,为开发治疗方案提供新的视角。


博士研究生文朗为该论文的第一作者,毕丹蕾特聘副研究员和申勇教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部、中科院、国家自然科学基金委的资助。


 原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00360-1


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