2025年1月3日，中国科大何立教授课题组、哈佛大学Norbert Perrimon教授课题组和清华大学曹远胜教授课题组在Nature Communications在线发表了题为 “Dietary amino acids promote glucagon-like hormone release to generate global calcium waves in adipose tissues in Drosophila” 的研究论文。该研究揭示了膳食氨基酸如何通过促进类胰高血糖素样激素（AKH）的分泌，在果蝇脂肪组织中引发全局性钙波的现象。这项跨机构合作的研究深入研究了全局钙波产生的分子机制，解析了特定营养物质对内分泌系统和代谢调控的影响，为理解器官间信号传递以及代谢调节提供了新的视角。

 钙离子在细胞内的周期性震荡及其在细胞间的传播是生物体控制和协调多种生化过程的重要方式。钙波（calcium waves）现象已在哺乳动物的肝脏、心脏、胰腺和血管等多种组织中被观察到。通常认为钙波的传播依赖于细胞间的间隙连接（gap junctions）。本研究通过对自由活动的果蝇幼虫进行活细胞成像，揭示了一种全新的钙波传播机制。本研究发现在果蝇幼虫的脂肪组织中存在一种从头部至尾部类似“海浪”的器官水平钙波。体外筛选和体内敲除实验显示诱导这一宏观钙波的关键分子为AKH（类似哺乳动物的胰高血糖素），这些AKH由头部营养感知神经内分泌细胞APC释放进入动物的血淋巴循环系统。研究团队进一步利用遗传学、活细胞成像、模型模拟等多种手段，发现这种钙波的传递并不依赖于细胞间隙连接，而是通过淋巴循环的物质传输实现的（图1）。研究还揭示了氨基酸摄入对该过程的调控作用：特定类型的氨基酸摄入可以诱导AKH的释放，激活脂肪中器官水平的钙波， 并最终通过Gaq-PLC-IP3信号通路促进脂肪组织中甘油三酯的分解。

 图1. A. 脂肪组织中存在周期性的、从头至尾传播的钙离子行波；B. 脂动激素（AKH）诱导了脂肪组织中的钙离子活动；C. 高蛋白摄入显著诱导了脂肪组织中的钙离子活动；D. 模型计算显示，间隙连接破坏后组织中钙行波的传播模式发生变化；E. 氨基酸摄入通过促进AKH分泌，进而增加了脂肪组织中甘油三酯的分解；F. 果蝇中的脑-脂肪轴与人体中的胰腺-肝脏轴在调控机制上具有相似性。

本研究不仅发现了遍及整个器官的宏观钙波现象，还阐明了其独特的传播机制——依赖于淋巴循环而非传统的细胞间隙连接， 这为理解器官如何感知内分泌信号并协调不同细胞做出反应提供了新的机制。同时该研究发现的氨基酸-神经-脂肪代谢调控轴也为理解营养感应与代谢调节之间的关系提供了一个新的视角。

论文的共同第一作者为哈佛大学博士生Muhammad Ahmad（由Norbert Perrimon教授和何立教授共同指导）以及中国科学技术大学博士生吴尚（由何立教授指导）。北京大学的罗圣尧和西安科技大学史文佳博士（由曹远胜教授指导）负责完成了本研究的模型计算工作。锦州医科大学郭炫研究员为本研究提供了关键的果蝇资源和实验材料。何立教授、Norbert Perrimon教授和曹远胜教授为该论文的共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金、美国心脏协会基金以及西安科技大学青年基金的资助。此外，中国科学技术大学温泉教授为本研究提供了重要的技术支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55371-y