精神活性药物如酒精和四氢大麻酚Δ9-tetrahydrocannabinol (THC)，被广泛报道通过靶向中枢神经系统导致运动失调。大量国际研究报道，大麻和酒精经常会被同时使用，导致更加严重的运动障碍。美国国家公路交通安全管理局（National Highway Traffic Safety Administration of the United States）曾发表声明称，混合使用酒精和大麻会导致比单独使用酒精或者大麻产生更严重的运动障碍，造成更多恶性交通事故。虽然大麻和酒精的联合使用引起的毒性强化已引起社会广泛关注，但这种协同强化的神经机制仍不清楚。

2022年9月15日，《Nature Metabolism》期刊在线发表了题为“Combined alcohol and cannabinoid exposure leads to synergistic toxicity by affecting cerebellar Purkinje cells ”的研究论文，该论文由中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授课题组完成。该研究揭示了酒精和大麻素化合物靶向小脑浦肯野细胞突触前的大麻素受体CB1R和突触外的甘氨酸受体esGlyR从而协同导致运动失调的神经机制，并提出开发基于esGlyR的新型药物，为临床治疗酒精和大麻滥用提供了新的思路。

中国科学技术大学熊伟教授课题组长期与临床紧密合作，综合利用电生理膜片钳、药物筛选、神经环路示踪、小动物活体成像及质谱分析等多学科研究手段，研究了大麻素对GlyR以及多种神经系统疾病的调控作用。迄今为止，在家族性惊厥、癫痫、运动障碍等神经系统疾病的发病机制、治疗以及新药研发等方面取得了系列重要研究成果（Nat Chem Biol, 2011; J Exp Med, 2012; Nat Neurosci, 2014; Neuropharmacology, 2018; iScience, 2019; JBC, 2020; FASEB J, 2020; Cell Reports, 2020），揭示了大麻素类化合物通过GlyR治疗各种神经系统疾病的新机制。

在这篇最新的Nature Metabolism论文中，研究人员首先在小鼠模型上证实酒精和THC联用可以导致比单独使用二者更严重的运动失调行为。随后，研究人员通过c-fos核团筛选发现小脑4/5Cb脑区的浦肯野细胞对酒精和大麻素的协同作用至关重要。经过脑内微注射及脑片电生理记录分析，研究人员发现分布在浦肯野细胞突触前的CB1受体和突触外的esGlyR受体是酒精和大麻素发挥协同作用的关键靶点。

此外，研究人员利用小动物成像、荧光探针以及质谱发现酒精可以加快THC进入脑内的速度，提示低剂量的酒精可以在很短的时间内导致血脑屏障通透性增加，加速了THC穿过血脑屏障，进一步增强了酒精和大麻素在脑内的协同作用。通过对THC进行化学结构改造，开发了一种新型的大麻素类化合物DDT，这种化合物可以特异性的阻断THC对esGlyR的增强作用，同时可以极大程度的治疗酒精和大麻素协同导致的运动失调行为。

中国科学技术大学特任副研究员邹桂昌和博士研究生夏菁为论文的共同第一作者，熊伟教授为论文的唯一通讯作者。该项工作得到了合肥综合性国家科学中心人工智能研究院动物平台的大力支持，以及科技部、国家自然科学基金委、中科院、教育部等部门的资助。

图注：酒精和大麻素协同引起运动失调示意图

文章链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00633-6