维生素C (L-抗坏血酸)是一种必需的微量营养物质，对于人类健康至关重要。维生素C作为抗氧化剂和辅助因子参与许多生理过程，比如羟基化反应、激素合成、DNA和组蛋白的去甲基化、自由基清除以及免疫调控等。人体内无法合成维生素C，需要从饮食中吸收外源性的维生素C，其缺乏会导致坏血病等疾病。维生素C转运蛋白SVCT是一种负责将维生素C从细胞外部运输到细胞内的跨膜蛋白，对于人体内维生素C的稳态调节起着关键作用。目前对于哺乳类SVCT的生理功能有了比较多的认识，但其底物转运和调控机理尚不清楚。中国科学技术大学生命科学与医学部佘继课题组和张凯铭课题组合作通过冷冻电镜解析了鼠源SVCT1的高分辨率结构，明确了SVCT1识别维生素C的结构基础，并分析了哺乳类SVCT底物转运的分子机制。该成果于2023年3月13日在Nature Communications杂志在线发表。

该研究结果显示，鼠源SVCT1形成一个同源二聚体，每个亚基包含一个核心结构域和一个门控结构域（图1）。核心结构域和门控结构域之间形成紧密结合的胞外作用界面，使得鼠源SVCT1稳定在内向开放的构象。维生素C结合在每个亚基的核心结构域上。在底物结合位点附近，两个钠离子与维生素C配位结合，解释了它们共转运的机制。通过结构比较和分析，该研究提出了SVCT1通过电梯模型和局部构象重排的方式转运维生素C的分子机制（图2）。另外，研究团队建立了基于细胞的转运功能实验体系，对SVCT1及其突变体结合和转运维生素C的活性进行了检测，验证了相关结构分析。总之，该研究阐释了哺乳动物吸收维生素C的分子机制，为进一步机理研究奠定了基础。

图1 鼠源SVCT1的整体结构

图2. 鼠源SVCT1底物转运机制

中国科学技术大学生命科学与医学部特任副研究员汪明星和博士生贺金为本文共同第一作者。佘继教授和张凯铭教授为本文的共同通讯作者。冷冻样品初筛和数据收集、计算在中国科学技术大学冷冻电镜中心完成。该工作获得细胞动力学教育部重点实验室和微尺度国家研究中心的大力支持。研究工作的开展得到科技部、国家自然科学基金、中科院先导、大健康研究院等项目资助。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-37037-3