人口老龄化是重大社会问题，健康老龄化是人类社会的共同期盼。人口老龄化随之而来的是老年相关疾病的高发，其将导致沉重的社会经济和医疗负担。阿尔茨海默病(AD) 是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，也是最常见的老年痴呆类型。脑内细胞衰老及其向退行性变化的演变是大脑由衰老向AD发展的最大危险因素及早期关键阶段。防止脑内细胞衰老及向退行性变化演变是防治AD的关键所在。然而，目前为止尚无技术手段能够实现对活体人脑内细胞衰老进行评估，也既无法论证机体脑衰老是如何向神经退行性病变的演化。

近日，中国科学技术大学申勇教授课题组在著名医学期刊《BMJ》的子刊Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry上发表题为“Molecules of senescent glial cells differentiate Alzheimer's disease from aging”的原创性研究成果。在这项研究中，研究人员利用动物及细胞模型、人脑组织以及临床队列样本并结合分子生物学和超高灵敏检测技术等，发现了人脑健康衰老和AD病理性衰老的生物标记物。

研究人员首先利用免疫荧光方法对人脑组织样本进行了检测，发现人脑中（包括正常人脑组织样本和AD人脑组织标本）p16/p21阳性的衰老细胞主要是星型胶质细胞和少突胶质谱系细胞。接下来，研究人员通过转录组及蛋白质组数据分析筛选到了8个(CCL2, YKL-40, HGF, MIF, S100B, TSP2, LCN2,和serpinA3)衰老星型胶质细胞的潜在分子，并通过体外细胞实验得到了进一步的验证。为了探究这些分子作为衰老新型胶质细胞的生物标记物的可能性，研究人员在其课题组前期已成功建立的符合国际化标准的临床认知队列（China Aging and Neurodegenerative Disorder Initiative, CANDI)中进行了深入研究。结果发现，脑脊液中的YKL-40水平在人体正常衰老过程中显著增加，而HGF，MIF和TSP2则对AD病理性衰老异常敏感，提示了脑脊液YKL-40是健康衰老而HGF，MIF和TSP2是AD病理性衰老的生物标记物。在此基础上，研究人员还发现，脑脊液YKL-40和TSP2的水平联合AD核心标记物（Aβ42/ Aβ40和pTau）能够显著提升AD的诊断准确性。

综上，本项研究鉴定出了脑脊液中区分星型胶质细胞正常衰老和AD病理性衰老的生物标记物，为评估人体脑内衰老水平提供了切实可行的技术手段和方法，也为将来靶向衰老胶质细胞的临床试验疗效提供了评价指标，有利于健康老龄化事业。

中国科学技术大附属第一医院博士后戴林斌和副研究员高峰为论文的共同第一作者，生命科学与医学部申勇教授为论文的通讯作者。本研究得到了中国科学技术大学施炯教授、瑞典哥德堡大学Henrik Zetterberg教授和Kaj Blennow教授，以及美国埃默里大学Allan Levey教授的指导和帮助。该项工作得到了科技部、中科院、国家自然科学基金以及中央高校基本科研业务费专项资金的资助。

原文链接：https://jnnp.bmj.com/content/early/2023/04/02/jnnp-2022-330743.long