过度进食障碍 （overeating disorders，ODs）是一类主要由节食经历和精神压力诱发的神经精神类疾病。ODs患者对高热食物的过度渴求和对合理饮食的控制能力变弱会引发许多严重的慢性健康问题。因此，对ODs的治疗成为亟待解决的问题。ODs的发病被认为与肠脑轴功能改变有关，但具体机制尚不清楚。

2023 年 10 月 3 日，中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授与上海精神卫生中心陈珏以及安徽医科大学李敏等合作在Cell Metabolism上发表题为 Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders 的研究论文，揭示了过度进食障碍的完整肠脑轴机制：节食经历联合压力应激导致肠道中益生菌及代谢物犬尿酸的减少，伴随肠迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的过度兴奋，最终使得模型小鼠表现为对可口食物的过度偏好和暴饮暴食行为。

研究人员首先通过阶段性节食和足底电击联合刺激建立ODs小鼠模型。16S rDNA测序及代谢组学分析发现，ODs小鼠肠道乳酸菌属和瘤胃菌属微生物丰富显著减少，其代谢产物犬尿酸（Kynurenic acid, KYNA）的合成水平同样明显下降。结合c-fos染色、环路示踪、光遗传/化学遗传操纵、在体钙成像等手段，研究人员进一步发现ODs小鼠丘脑室旁核（Paraventricular nucleus of thalamus, PVT）过度激活，而导致PVT活动上调的外周机制源自改变的肠道微生物及代谢组。位于肠道的迷走神经末梢表达抑制性KYNA受体，而KYNA的减少会导致迷走神经-孤束核-PVT环路过度激活，最终使得小鼠表现出ODs症状。研究人员对临床神经性贪食症（Bulimia nervosa, BN）患者肠道微生物及代谢物的进一步分析发现了同属于瘤胃菌属的 Faecalibacterium_prausnitzii菌丰度远低于其在健康志愿者肠道中的水平。肠道KYNA 水平在BN患者中也显著降低。而将Faecalibacterium_prausnitzii菌定殖到 ODs小鼠肠道或补充KYNA可明显改善小鼠的过度进食行为。

综上，这项工作通过对微生物检测、外周-中枢神经环路鉴定及肠道代谢物分析的多方位探究，阐明了介导过度进食障碍的微生物-肠-脑轴机制（图1），提示肠道微生物与中枢神经乃至行为之间相辅相成的重要关系，并为过度进食障碍相关疾病提供了潜在的治疗方向与策略。图1. 微生物-肠-脑轴介导过度进食障碍示意图

值得一提的是，熊伟教授课题组前期发展了一系列多尺度代谢组学研究新技术（PNAS, 2017; Anal Chem, 2019a,b；Nature Methods, 2021；Nature Machine Intelligence, 2023；Science Bulletin, 2023），发现了皮肤代谢物尿刊酸跨器官介导日光照射影响大脑学习记忆的神经环路机制，并阐明了其它多种代谢分子在神经环路及脑网络中的功能（Cell, 2018；Nature Communications, 2021；Cell Reports, 2020； Molecular Psychiatry, 2022；Nature Metabolism, 2022；Science Advances, 2023；Cell Metabolism, 2023）。此次解析肠道代谢物通过肠脑轴影响中枢摄食行为的工作，将其团队神经代谢领域的研究范畴进一步扩大到了外周肠道，为多角度多维度理解全身神经代谢网络与功能奠定了基础。上述相关内容可参考熊伟教授课题组网站（http://x-lab.ustc.edu.cn/）。

中国科学技术大学生命科学与医学部博士后范思佳、郭薇薇为本文共同第一作者，中国科学技术大学熊伟、上海精神卫生中心陈珏和安徽医科大学李敏为本文共同通讯作者。上海精神卫生中心彭素芳、中国科学技术大学尹浩与冯艾荣参与了合作研究。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.005