1. 项目名称：植物首个油菜素甾醇激素运输蛋白的发现
主要完成人：孙林峰，刘欣
项目简介：油菜素甾醇BR作为重要的激素分子，调节了植物生长、开花和结果等多个方面，还可以提高植物对于干旱、盐碱等环境以及病虫害等胁迫的适应性，有着广泛的农业应用。BR发挥功能依赖于运输过程。生医部孙林峰团队联合比利时根特大Russinova团队，鉴定了植物首个BR跨膜运输蛋白——拟南芥ABCB19蛋白。团队利用分子遗传学、植物生理学、生物化学等多种手段，从多层面证实了ABCB19的BR运输功能，并利用冷冻电镜，直观揭示了其“装载”和运输BR分子的过程。这一成果改变了领域认知，填补了油菜素甾醇激素运输和信号研究领域的关键空白，为未来新型植物生长调节剂的设计开发奠定了基础。相关成果以 “Structure and function of the Arabidopsis ABC transporter ABCB19 in brassinosteroid export”为题发表在国际知名期刊《Science》上。
2. 项目名称：发展蛋白质主链结构生成的降噪扩散模型
主要完成人： 刘海燕，陈泉
项目简介：团队长期致力于发展数据驱动的蛋白质设计方法并处于该领域国际上第一梯队。2024年发表了基于降噪扩散设计主链结构的深度学习模型SCUBA-D。该模型可自动从头设计主链结构，或指定功能位点生成主链结构。通过在扩散模型训练中引入对抗损失, 避免生成模型产生物理上不可行的结构，实现了高成功率的主链结构设计。相对于国际上已发表的模型，SCUBA-D没有使用已有结构预测网络作为预训练降噪网络，能够在设计中避免对已知天然结构的过度偏好，可发现已有模型在可设计蛋白质结构空间中的盲区。通过解析十六个单体设计蛋白和一个复合物的高分辨率晶体结构验证了SCUBA-D的设计成功率和设计精度。实现了关键核心技术的自主创新，为功能蛋白的按需设计奠定了基础。相关成果以“De novo protein design with a denoising diffusion network independent of pretrained structure prediction models”为题发表发表在国际知名期刊《Nature Methods》上。
3. 项目名称：纳米药物肿瘤递送新理论
主要完成人： 王育才，蒋为，汪沁，梁启蕊
项目简介：EPR效应是纳米药物用于肿瘤治疗的“中心法则”，该理论认为内皮细胞是纳米药物从血管渗透到肿瘤的最后屏障，纳米药物可以通过肿瘤血管的高渗透性在肿瘤组织富集。本项目首次发现，肿瘤血管外侧存在一层致密的基底膜结构，该结构严重阻碍了纳米药物的血管外渗透能力，导致纳米药物在肿瘤血管外形成“血池”样的积累；并揭示了无菌性炎症可以增强纳米药物的“血池”喷发效应，阐明了“血池”-血小板-中性粒细胞轴介导的打开基底膜机制。该研究提出了一种与传统EPR效应截然不同的纳米药物富集创新机理，为纳米药物在肿瘤治疗方面的应用提供了新的理论支持，并刷新了对纳米药物跨血管转运机制的整体认识，为该领域的理论和应用研究提供了重要的突破。该成果以Breaking through the basement membrane barrier to improve nanotherapeutic delivery to tumors为题发表在国际知名期刊《Nature Nanotechnology》上。
4. 项目名称：代谢与肿瘤微环境调控
主要完成人：张华凤，高平（广东省人民医院），严荣辉，郝仡杰，马文豪
项目简介：该研究发现了肿瘤细胞合成大量的代谢物肌肽，肌肽作为可移动缓冲物质维持肿瘤细胞胞内pH稳态，触发溶酶体介导的T细胞失能和肿瘤细胞免疫逃逸，揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，为基于代谢的肿瘤免疫治疗提供了新靶标（该成果发表于《Nature Immunology》）。阐明了酮体代谢酶OXCT1是一种新型的琥珀酰基转移酶，介导蛋白的琥珀酰化修饰而促进肝癌的发生发展，揭示了代谢酶的新功能（该成果发表于《Molecular Cell》）。
5. 项目名称：肠道炎症与癌症的微生物致病机理与精准干预
主要完成人： 朱书，潘文，丛靖婧，李朝亮
项目简介：炎症性肠病（IBD）与结直肠癌（CRC）是两大消化系统疾病，其受到遗传和肠道微环境影响，疾病机理复杂且缺乏精准治疗方案。朱书、潘文教授课题组2024年发表的两个工作揭示了肠道微生物Clostridium scindens来源的代谢产物DCA通过抑制免疫监视促进CRC，以及Enterococcus来源的代谢产物tyramine通过抑制干细胞增殖分化从而促进IBD。同时，课题组设计了分别靶向Clostridium scindens的噬菌体疗法，以及靶向干细胞上tyramine的受体α2A-肾上腺素能受体的小分子抑制剂阻断了肠道微生物代谢物的促炎或促癌作用。为部分富含此类微生物及代谢物的IBD或CRC人群提供了精准干预的手段。CRC工作以科大第一单位发表在《Immunity》，并获杂志同期Preview点评推介，朱书教授和潘文教授是第一第二通讯作者。IBD工作以科大第一单位发表在《Cell Host & Microbe》，是该期的封面文章，潘文教授和朱书教授是第一第二通讯作者。此外，朱书教授还受邀在《Immunity》发表了Food, microorganisms, and the immune system观点文章，也和潘文老师一起受邀在《Cell Stem Cell》发表肠道微生物调控压力状态下肠道干细胞命运的评论文章。
6. 项目名称：基于组织驻留NK细胞的肿瘤免疫治疗新策略和新靶点
主要完成人： 周荣斌，江维，颜家贤，胥月丽，王夏琼
项目简介：由于肝癌、结直肠癌等实体肿瘤独特的微环境，传统T、NK等淋巴细胞存在“进入肿瘤组织难”等瓶颈问题，导致以PD1抗体为代表的免疫治疗响应率不到30%。肝脏、肠道等脏器中存在大量的组织驻留NK细胞，但其在肿瘤免疫中的功能尚不清楚，尚无干预靶点。周荣斌等人研究发现危险感应受体GPR34特异性表达于组织驻留NK细胞并介导肿瘤对其的功能抑制，且拮抗GPR34可诱导强效的抗肿瘤免疫并抑制肝癌、结直肠癌等肿瘤生长。该研究发现一个原创的免疫治疗新靶点GPR34，并提出靶向组织驻留NK细胞的实体肿瘤免疫治疗新策略（《Nature Immunology》 2024）。
7. 项目名称：疼痛的脑-体互作调节效应
主要完成人： 张智，白丽，朱霞，黄继业，董婉莹
项目简介：疾病的发生与持续往往涉及机体多系统的紊乱，过去的研究主要集中在单一系统，导致研究的孤立化与碎片化。近年来整合生理学和系统生物学的概念提出之后，提示我们应该从多系统、多器官整合的角度去理解疾病的机制，尤其是疼痛、情绪障碍等慢性疾病。本项目采用了神经生物学领域先进的示踪、成像、在体记录等技术，精细的解析了脑-脾、咽-脑的结构连接，发现脑-脾轴调控神经病理性疼痛发展进程中免疫细胞的稳态平衡，以及咽-脑轴调节咽喉疼痛导致焦虑情绪的环路基础，项目揭示了疼痛的脑-体互作调节新机制，为疼痛的发病机理提出了新的理论，也为进一步探索大脑和外周器官的交互作用提供了新思路。相关成果于2024年发表在《Nature Neuroscience》和《PNAS》期刊上。
8. 项目名称：单细胞多组学预测与整合算法的系统性评估
主要完成人： 瞿昆，胡银雷，万思远，陈发来（中科大数学科学学院），黎斌（北京生命科学研究所），罗袁涵宇（北京生命科学研究所）
项目简介： 作为2019年《Nature Methods》杂志评选的年度技术，单细胞多组学技术为深入理解细胞功能和复杂的基因调控机制提供了前所未有的机遇。然而，湿实验方法通常伴随高成本、数据质量有限以及批次效应等挑战。为此生物信息学家开发了多种算法，这些算法不仅能够利用单细胞转录组数据推断同一细胞内的蛋白质丰度和染色质可及性信息，还通过将不同模态的数据映射到统一的特征空间实现数据整合，去除批次效应。在本研究中，瞿昆课题组通过跨学科合作，收集了47个数据集的上百万单细胞多组学数据，设计了全面的评估流程，结合算法准确性、鲁棒性和计算资源消耗等指标，对领域内常用算法进行了系统评估，从中总结了最佳算法的共性，为改进算法性能提供了重要参考，同时帮助研究者为处理自己的数据选择最佳分析工具。相关成果 以“Benchmarking algorithms for single-cell multi-omics prediction and integration”为题发表在《Nature Methods》杂志上。
9. 项目名称：衰老诱导tRNAGlu切割产生tsRNA片段通过损伤线粒体翻译和内嵴结构损伤谷氨酸的合成
主要完成人： 刘强，李定丰，张娟
项目简介：在衰老的进程中，伴随着大脑结构和功能的改变，线粒体的结构发生明显的退行性改变，其功能发生明显的下降。然而，在大脑衰老以及阿尔茨海默病的进程中线粒体结构和功能改变是如何发生的以及这种改变如何参与调控大脑衰老进程却并不清楚。刘强课题组在《细胞-代谢》杂志上发表了题为“Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”的文章，揭示了在衰老的大脑中会产生大量的谷氨酸tRNA片段，阐明了这些tRNA片段是如何通过损伤线粒体内嵴结构以及谷氨酸的生物合成，加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程关键机制。这一全新的机制首次将衰老的原因归结于线粒体结构的变化引发的谷氨酸代谢的异常，而导致这一异常的衰老大脑中大量产生的tRNA切割片段。
10. 项目名称：p53基因突变促进肿瘤免疫逃逸关键机制
主要完成人： 魏海明，田志刚
项目简介：抑癌基因TP53（编码 p53 蛋白）通常发挥肿瘤监查功能，p53基因突变后转变为癌基因，是多种肿瘤发生发展的驱动因素，中国科学技术大学生命科学与医学部免疫应答与免疫治疗全国重点实验室魏海明教授课题组发现，p53可以直接调控免疫细胞的发育、分化与功能，在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用。p53突变导致肿瘤干细胞分泌白细胞介素34（IL-34）, IL-34代谢重编程肿瘤相关巨噬细胞，进而抑制CD8 T细胞的抗肿瘤免疫。研究成果于2024年9月19日以“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”为题，在线发表于《Immunity》杂志。本研究揭示了p53调控肿瘤免疫微环境的关键机制，并为p53突变的肝癌提供了精准免疫治疗的潜在靶点。中国科学技术大学生命科学与医学部免疫调节与免疫治疗重点实验室魏海明教授为本文通讯作者，中国科学技术大学附属第一医院、生命科学与医学部博士后粘志刚和博士生窦莹超为本文第一作者。