中国科大熊伟教授课题组和朱洪影教授课题组合作，在《Nature Communications》上发表了题为“Integrative Single-cell Metabolomics and Phenotypic Profiling Reveals Metabolic Heterogeneity of Cellular Oxidation and Senescence”的研究论文，揭示了氧化应激诱导的细胞衰老过程中单细胞水平的代谢异质性，以及细胞代谢和氧化应激诱导的细胞衰老的相关性，发现细胞代谢组可以决定细胞在氧化应激下的衰老命运，并找到亚牛磺酸、磷酸肌酸和磷酸乙醇胺三个调控细胞衰老的关键代谢物，并揭示了关键代谢物对线虫寿命的延长和健康的促进作用。为衰老相关研究和代谢干预策略的开发提供了新思路。

氧化应激是细胞内活性氧（ROS）水平升高超过抗氧化防御能力的状态，细胞代谢过程、细胞生命活动均可产生活性氧。ROS作为信号分子在正常情况下参与细胞信号传导，但过量时会导致细胞结构和功能损害，引发细胞衰老。细胞通过抗氧化防御系统来应对氧化应激，维持氧化还原平衡。氧化应激与代谢紧密相关，然而氧化应激诱导衰老过程中，单细胞水平的代谢改变及其异质性尚不清楚。

研究人员将单细胞代谢组技术和活细胞成像技术相结合，在单细胞水平实现了代谢组数据和氧化应激诱导细胞衰老水平的联合分析，揭示了代谢组与氧化应激诱导的细胞衰老的相关性。通过相关性分析，大量与生命活动相关的重要代谢物被发现在氧化应激诱导的细胞衰老过程中发生下调，如和能量代谢相关的三磷酸腺苷（ATP）、磷酸肌酸，与细胞膜脂代谢相关的磷酸乙醇胺以及和含硫氨基酸代谢相关的亚牛磺酸等均在衰老细胞中显著下调。代谢通路富集分析发现糖、脂、氨基酸、维生素、核苷酸、线粒体相关代谢等通路均在氧化应激过程中受损。利用无监督算法，团队发现了氧化应激诱导的衰老细胞中存在的6个细胞亚群，这6个细胞亚群具有不同的衰老水平，且具有独特的代谢特性，揭示了细胞衰老的代谢异质性。

研究人员利用机器学习算法，实现了基于单细胞代谢组对氧化应激诱导细胞衰老程度的准确预测，进一步揭示了代谢与细胞衰老的相关性。此外，基于单细胞代谢组，还能够对氧化应激诱导衰老细胞的6个代谢亚群进行准确的预测。

此外，该研究还发现细胞在发生衰老之前就已具备了代谢异质性，存在两个相互独立的细胞亚群，谷胱甘肽（GSH）是区分两个细胞亚群的标志性代谢物。通过比较这两个细胞亚群和氧化应激诱导的衰老细胞中6个亚群的代谢相似性，发现这两个细胞亚群的代谢特征分别与衰老水平较低和较高的细胞亚群对应，据此可以推断，细胞在发生衰老前的代谢状态可能决定了细胞在氧化应激诱导衰老后出现的代谢异质性和衰老程度的差异。

研究人员利用流式分选技术，基于两个细胞亚群GSH的差异，可将两个细胞亚群分离，进一步研究发现，两个细胞亚群中，一个亚群的细胞在过氧化氢诱导下更易发生氧化应激，进而发生氧化应激诱导的细胞衰老；而另一个亚群的细胞不易发生氧化应激，也不易发生氧化应激诱导的细胞衰老。说明细胞的代谢组可以决定细胞在氧化应激诱导下的衰老命运。

最后，团队使用细胞以及线虫衰老模型，对亚牛磺酸、磷酸肌酸、磷酸乙醇胺三种关键代谢物对细胞衰老的缓解作用进行了验证，并发现关键代谢物可以有效延长线虫寿命，并改善衰老线虫的运动能力，有效地促进了线虫的健康衰老。

综上所述，基于单细胞代谢组和氧化应激诱导衰老的整合分析，团队揭示了代谢组和氧化应激诱导下细胞衰老的相关性，并揭示了这一过程中细胞的代谢异质性，并验证了关键代谢物对氧化应激诱导的细胞衰老，以及线虫衰老的调控作用。以上研究结果为衰老的代谢及干预研究奠定了坚实的基础，为健康衰老策略的开发提供了新思路。

本研究由熊伟教授和朱洪影教授合作完成，得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导专项、中科院前沿研究基金、中科院创新交叉团队等项目资助。熊伟教授、朱洪影教授为论文共同通讯作者，2019级博士研究生汪子怡为论文第一作者。