牛磺酸是人体内含量丰富的一种氨基酸，参与调节神经系统、心血管功能和抗氧化防御等生理过程。牛磺酸转运蛋白（TAUT）介导牛磺酸的跨膜转运，具有重要的生理功能。TAUT基因突变会导致视网膜退化和心肌病。近期研究还表明，TAUT与胃癌和白血病等多种癌症不良预后相关，是肿瘤治疗的潜在靶点。中国科学技术大学生命科学与医学部佘继课题组解析了小鼠和人源牛磺酸转运蛋白TAUT在不同构象状态下的高分辨率结构，揭示了TAUT选择性识别和转运牛磺酸的分子机制，为进一步机理研究和药物开发奠定了结构基础。该成果于2025年7月2日在PNAS杂志在线发表。

图1 牛磺酸转运蛋白TAUT的功能与结构展示

本研究纯化得到稳定且保持活性的TAUT蛋白，解析了TAUT在牛磺酸结合状态和无底物状态下的高分辨率结构（图1）。研究发现，TAUT通过两个钠离子（Na1和Na2）和一个氯离子组成的离子协同网络实现底物识别和转运。氨基酸残基Glu406与牛磺酸氨基的相互作用在底物的选择性识别中发挥了关键作用。获得了TAUT在不同功能状态下的结构，并揭示TM6跨膜螺旋存在两种显著不同的构象。在向内开放 I 状态中，TM6 被分割为 TM6a 和 TM6b两段半螺旋，是该家族蛋白的典型构象。在向内开放 II 状态中，TM6 形成一个新型的没有断裂直螺旋。TM6 在两种状态之间的结构重排可能有助于牛磺酸的释放（图2）。此外，研究还阐明了抑制剂IAA通过竞争结合底物口袋实现抑制的分子基础，并发现另一种抑制剂GES可作为TAUT的转运底物，为理解抑制剂作用机制提供了新视角。综上，该研究揭示了牛磺酸转运蛋白TAUT的底物识别与转运机制及其抑制剂的作用机制，为后续小分子化合物的开发研究奠定了基础。

图2 牛磺酸转运蛋白TAUT的底物转运机制

中国科学技术大学生命科学与医学部特任副研究员汪明星和已毕业的贺金博士为本文共同第一作者。佘继教授为本文的通讯作者。冷冻样品初筛和数据收集在中国科学技术大学冷冻电镜中心完成，电镜中心的高永翔博士给予了重要帮助。该工作获得细胞动力学教育部重点实验室、微尺度国家研究中心和中国科大附一院的大力支持。研究工作的开展得到科技部、国家自然科学基金、大健康研究院等项目资助。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/epub/10.1073/pnas.2425549122