2025年11月21日15:00，免疫应答与免疫治疗全国重点实验室联合中国科学技术大学生命科学与医学部基础医学院举办的“行知讲坛”系列报告于西校区医算楼712会议室成功举办。本次讲坛特邀中国科学院生物物理研究所研究员高璞作学术报告，报告主题为“Innate Immunity to Nucleic Acids”，报告由高大兴教授主持，生医部多位师生参与。

高璞，中国科学院生物物理研究所长聘研究员。长期聚焦“核酸免疫应答及调控”领域，取得了系统性创新成果。在基础研究方面：以主要通讯作者在Cell、Nature、Molecular Cell、Nature Microbiology等期刊发表多篇研究论文；在应用转化方面:作为主要人员获批3项PCT国际专利，目前均已商业转化并进入2项临床试验。入选国家杰青、国家优青和国家海外高层次引进人才等人才项目:曾获陈嘉庚青年科学奖、中国青年科技奖、谈家桢生命科学创新奖、NIH Pathway to Independence Award(K99)等奖项；核心成果入选Nature Reviews Immunology杂志2021年全球评选的“20年中免疫学20项标志性进展”。

哺乳动物细胞进化出强大的天然免疫机制，用以探测胞质中的病原体或宿主来源的核酸，其中最为显著的是针对DNA的cGAS-STING通路和针对RNA的RLR-MAVS通路。这些通路除了在抵御病原体和肿瘤的免疫防御中发挥主要作用外，越来越多的证据表明它们与自身免疫性疾病、代谢性疾病及神经退行性疾病密切相关。

在本次报告中，高璞研究员带领大家回顾了其研究团队在核酸诱导的细胞内与细胞间天然免疫信号传导分子机制方面的最新研究进展。

cGAS酶活化机制与结构研究：研究团队通过结构生物学方法揭示了cGAS酶结合DNA后的构象变化机制：当cGAS结合DNA后，其催化口袋从闭合状态转变为张开状态，从而激活酶活性。此外还发现cGAS催化产生的环二核苷酸具有特殊的2’-5’磷酸键连接方式，这种非对称连接的小分子能更有效地激活人STING蛋白，为后续药物开发奠定了基础；

SLC19A1转运蛋白机制研究：SLC19A1同时转运叶酸类分子和环二核苷酸类物质cGAMP，通过冷冻电镜技术解析了该蛋白与不同底物的复合物结构，发现叶酸类分子和环二核苷酸类物质cGAMP结合位置不同但共用转运通道。这一发现解释了为何抗叶酸药物能治疗自身免疫疾病——通过竞争性抑制环二核苷酸的转运，从而减轻cGAS-STING通路的过度活化。

相分离调控机制发现：疱疹病毒间质蛋白（VP22/ORF52）通过更强相分离能力竞争性破坏cGAS-DNA凝聚相，宿主蛋白THRCC通过相分离促进cGAS和MAVS通路的信号聚集效率，MAVS在相分离环境中形成纤维化激活结构。

最后环节高璞研究员和与会专家以及师生们展开了热烈讨论，包括针对不同自身免疫疾病亚型选择靶向cGAS或STING的治疗策略，开发构象特异性抗体的技术挑战，以及相分离液滴的大小与功能效率的关系。与会专家还探讨了原核与真核系统中cGAS-like蛋白的差异，叶酸浓度对cGAS通路的生理调节意义，以及相分离能力与蛋白相互作用强度的关系等学术问题，为后续研究提供了重要思路。

“行知讲坛”系列报告由免疫应答与免疫治疗全国重点实验室与基础医学院联合主办，聚焦生命科学与医学前沿，通过顶尖学者交流促进学科交叉创新，为提升我国生物医学研究的国际竞争力注入持续动力。