肠道黏膜长期被认为依赖几类经典防御体系抵御微生物入侵：物理屏障阻止病原穿透，免疫细胞识别并启动炎症反应，抗菌肽等效应分子直接杀灭入侵者。然而，越来越多证据表明，黏膜防御的关键并不止于“识别和清除”。在某些情况下，单纯增强炎症反应或依赖广谱抗菌肽，反而会加剧组织损伤，进一步削弱屏障修复能力。这一现象提示，肠道黏膜可能还存在尚未被系统认识的防御层级：是否有别于传统免疫效应分子的机制，能够以更高效率、更低代价，直接限制病原体赖以生存的核心生理过程，从而对病原实施更为精准的干预？这一问题构成了本研究试图回答的核心科学命题。
早在 2021 年，中国科学技术大学生命科学与医学部潘文/曹丹团队独立鉴定出哺乳动物中第一个组氨酸N1位甲基转移酶METTL9，推动了组氨酸甲基化功能研究的新方向。随后，该团队系统构建了哺乳动物组氨酸甲基化的酶体系、底物谱及其生物学功能框架（Protein & Cell, 2021，2024）。在这一过程中，一个耐人寻味的现象逐渐显现：METTL9 在肠道黏膜上皮中高丰度表达，作为甲基转移酶，并非仅限于胞内发挥作用，甚至能够被分泌至肠腔中。
这一发现引出了一个关键问题：宿主是否进化出了一种不同于传统免疫效应分子的“催化型黏膜防御机制”？围绕这一问题，潘文/曹丹团队开展了系统研究。2025年12月17日，该团队在 Cell Host & Microbe 在线发表题为“A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense” 的研究论文，首次揭示了一种由宿主分泌甲基化酶介导的跨界（cross-kingdom）抗真菌防御新模式。研究发现，在真菌感染条件下，肠上皮细胞可分泌 METTL9，并直接修饰真菌锌摄取蛋白 PRA1。一旦 PRA1 被甲基化，其锌结合能力显著下降，从而切断真菌获取关键营养金属离子的核心生理过程，抑制真菌在肠道内的定植及系统性感染。
从分泌到防御：METTL9 的发现与功能解析
研究者首先在体外肠道 explant 模型中发现，白色念珠菌（C. albicans）感染后，原本被认为主要在胞内发挥作用的甲基转移酶 METTL9 会显著富集于肠道黏液中。结合小鼠肠道定植模型的分析，研究进一步证实，真菌感染可诱导肠上皮细胞主动分泌 METTL9 至肠腔，并与真菌发生空间共定位。
机制研究显示，METTL9 含有信号肽，可经经典分泌通路释放至肠腔，其分泌过程由肠上皮对真菌成分的先天免疫感知所触发。功能上，缺失或无法分泌 METTL9 的小鼠在真菌定植后表现出更高的菌负荷、更严重的屏障损伤，并更易发生系统性感染，表明肠上皮分泌的 METTL9 是限制真菌定植与扩散的重要防御因子。进一步研究揭示，METTL9 通过干预真菌对锌这一关键营养离子的获取发挥抗真菌作用。METTL9 可直接修饰真菌锌摄取蛋白 PRA1，显著削弱其锌结合能力，从而抑制真菌生长与生存；这一效应在体内外模型中均得到验证，并依赖于 PRA1 这一特定分子轴线。
在疾病相关性方面，研究发现炎症性肠病（IBD）患者结肠黏液中 METTL9 水平显著下降，而 C. albicans 丰度升高，二者呈负相关。动物实验进一步表明，外源补充重组 METTL9 蛋白可抑制真菌定植、改善肠屏障功能；同时，METTL9 对多种耐药真菌同样有效，但对缺乏 PRA1 的真菌无明显作用，凸显了其防御作用的分子特异性。
结论与启示：一种“催化型”黏膜防御的新概念
综上所述，本研究系统构建出一个新的概念框架：肠道黏膜的防御并非仅依赖免疫细胞与肽类效应分子，它还可通过分泌具有催化活性的修饰酶，在肠腔内直接实施精准的化学干预，破坏病原体赖以生存的关键功能。与一次性消耗的抗菌分子不同，这种“催化型防御”以酶促反应为核心，具有天然的效率优势——单个酶分子可多轮催化、反复利用，从而以较低的分泌负担放大防御效应，在感染与炎症等高代谢压力环境下尤为有利。与此同时，酶反应依赖明确的底物识别，使其防御作用高度特异：相较于抗菌肽的广谱杀伤，催化型防御可精准靶向病原体特有或高度依赖的分子，在有效抑制病原的同时，最大限度避免对共生微生物及宿主组织的非必要损伤。从进化角度看，这种以“精确化学反应”而非“全面杀灭”为核心的防御策略，或代表宿主在长期宿主–微生物博弈中形成的一种高效、低消耗且生态友好的黏膜防御新层级。
本研究由中国科学技术大学生命科学与医学部及附属第一医院消化科等单位共同完成。潘文教授与曹丹副研究员为论文共同通讯作者；包红副研究员与博士生杨陈为共同第一作者。中科大附一院张开光主任、陈思主任团队提供了 IBD 临床样本支持；中科大生医部朱书教授、姚雪彪教授在研究讨论与实验平台方面给予了重要帮助。复旦大学黄广华教授、同济大学贾鑫明教授慷慨提供了白色念珠菌菌株支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.11.015