肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，5年生存率仅约 18%。免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）为晚期肝癌治疗带来突破，但响应率仅 20%-30%。这种肿瘤微环境中免疫细胞功能失调机制尚不完全清楚。NK 细胞作为先天免疫的核心效应细胞，占肝癌肿瘤浸润淋巴细胞的 30% 左右，其功能受损与肿瘤进展密切相关。因此，深入解析HCC微环境中NK细胞功能失调的分子机制，寻找靶向性的NK细胞检查点，对于开发新的HCC免疫治疗策略具有重要的理论和临床意义。

2026年2月21日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室孙成教授团队在《Nature Communications》发表论文“SAMSN1 restrains NK cell mediated anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma”。该研究首次证实SAMSN1蛋白作为NK细胞免疫检查点分子，其主要功能是抑制HCC中NK细胞的抗肿瘤免疫活性。作者通过整合分析临床患者样本数据与临床前动物模型，系统地揭示了SAMSN1在HCC进展中的关键作用及其作用机制。

研究团队首先利用已发表的单细胞测序（scRNA-seq）数据分析发现，与癌旁组织（PT）相比，HCC患者瘤内区域（IT）的NK细胞中SAMSN1的表达显著上调。此外，生存分析显示，无论是在公共数据库（TCGA cohort）还是该研究自身的患者队列中，肿瘤组织或NK细胞中高表达的SAMSN1均与患者较差的总体生存率和无病生存率显著相关，提示SAMSN1可能诱导HCC中肿瘤浸润NK细胞的功能耗竭。

为了验证SAMSN1对NK细胞功能的直接影响，研究团队在体外使用基因敲除技术敲除了原代人NK细胞中的SAMSN1并进行相应的分析。结果显示，敲除SAMSN1后，NK细胞的活化标志物表达上调，抑制性受体表达下降，且基因富集分析证实，敲除效应与“NK细胞活化正调控”等通路显著相关。在NK92细胞系中进行的过表达和敲除实验进一步表明，SAMSN1对NK细胞的抑制功能。此外，研究通过代谢分析发现，过表达SAMSN1的NK92细胞氧耗率降低，细胞外酸化率升高，表明其代谢状态向糖酵解偏移，这可能是其功能受损的代谢基础。

通过动物模型研究发现，与野生型小鼠相比Samsn1基因敲除小鼠在Hepa1-6肝原位模型中的肿瘤生长明显抑制同时小鼠生存期显著延长。通过深入研究发现，这种抗肿瘤效应伴随着瘤内NK细胞功能的显著增强，敲除小鼠中肿瘤浸润性NK细胞分泌GZMB和IFN-γ的水平显著增强。为了更精确地证明SAMSN1的作用是NK细胞内在性的，团队构建了NK细胞特异性条件性敲除小鼠。当仅在NK细胞中敲除Samsn1时，其抗肿瘤表型与全局敲除小鼠高度一致：肿瘤负荷显著降低同时生存期显著延长。这一关键实验确证了SAMSN1主要通过抑制NK细胞自身功能来促进HCC进展，其作用具有细胞类型特异性。此外，在MC38结肠癌和B16F10黑色素瘤模型中的探索性实验也观察到类似现象，提示SAMSN1的免疫抑制功能可能不局限于HCC，在其它实体瘤中亦可能存在。

该研究从临床观察到机制探索，再到功能验证，提供了充分的证据链，将SAMSN1确立为一个全新的、作用机制明确的NK细胞检查点。其临床相关性体现在SAMSN1高表达与HCC患者不良预后的强关联性；其作用特异性体现在NK细胞条件性敲除足以复现全局敲除的抗肿瘤效果；其功能机制体现在SAMSN1能够抑制NK细胞的活化、增殖、细胞毒分子分泌并诱导其代谢重编程。这些发现不仅深化了对HCC免疫微环境，特别是NK细胞功能失调的理解，也为HCC的免疫治疗提供了新的潜在靶点。鉴于当前以T细胞为中心的免疫检查点抑制剂在HCC中疗效有限，靶向SAMSN1以解除NK细胞抑制、增强其固有抗肿瘤免疫，可能成为未来HCC免疫治疗一个有前景的新方向，尤其可能惠及那些对现有疗法不敏感的HCC患者。

中国科学技术大学孙成教授为本文共同通讯作者；王瑞峰博士后（中国科学技术大学）、陈徽迪（中国科学技术大学）为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68661-4