随着年龄增长，机体免疫防御能力逐渐下降。自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是天然免疫系统的重要效应细胞，在抗病毒防御和肿瘤免疫监视中发挥关键作用。值得注意的是，人类外周血NK细胞的数量随年龄增长往往并未减少，甚至有所增加，但其杀伤能力却明显下降。既往研究主要从免疫受体、信号转导及代谢调控等方面探讨其机制。然而，NK细胞的有效杀伤不仅依赖免疫识别，还需要与靶细胞稳定结合、细胞骨架重塑及免疫突触形成，而这些过程均与细胞力学特性密切相关。那么，细胞内在力学状态的改变是否参与NK细胞杀伤功能的年龄相关性衰退，其调控机制又是什么？
2026年11月11日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室倪芳课题组与中国科学技术大学化学与材料科学学院黄光明/侯壮豪课题组合作，在Nature Aging发表题为“A retinol–SREBP1–ELOVL6 lipogenic axis remodels NK cell biomechanics and constrains immune surveillance during aging”的研究论文，从细胞生物力学角度揭示了人类衰老过程中NK细胞免疫监视功能衰退的新机制。研究发现，衰老相关的脂质代谢异常改变NK细胞膜的物理性质及皮质力学状态，损害免疫突触形成与杀伤功能；靶向脂肪酸延长酶ELOVL6能够改善老年NK细胞的力学状态，恢复其抗肿瘤活性，为理解免疫衰老及探索干预策略提供了新思路。
研究团队首先比较了年轻人与老年人外周血来源的NK细胞，发现老年NK细胞内脂质明显积累，同时细胞皮质F-actin水平下降。利用纳米压痕技术检测发现，老年NK细胞的皮质刚度显著降低，表现出异常软化的力学状态。进一步研究发现，老年NK细胞与靶细胞的结合力减弱，杀伤颗粒向免疫突触的极化受损，最终导致杀伤效率下降。这些结果表明，NK细胞衰老伴随着细胞内在力学状态的改变，而这一变化与其免疫杀伤功能障碍密切相关。
那么，是什么导致了老年NK细胞的力学异常？研究团队将目光转向了细胞内异常积累的脂质。脂质不仅参与细胞代谢，也是细胞膜的重要组成成分，其组成变化能够影响细胞膜流动性及膜与皮质骨架的相互作用。借助单细胞质谱代谢组学技术，研究人员发现老年NK细胞的视黄醇代谢异常增强，细胞内视黄酸（Retinoic acid，RA）水平升高。进一步利用RA处理年轻NK细胞，发现其同样出现脂质积累、皮质刚度下降及杀伤功能受损等类似衰老的变化。机制研究表明，RA促进脂质代谢转录因子SREBP1活化，上调脂肪酸延长酶ELOVL6及去饱和酶SCD，改变脂肪酸组成，导致细胞膜流动性增加、皮质F-actin减少及刚度下降，进而损害免疫突触功能。由此，研究团队揭示了RA–SREBP1–ELOVL6介导的脂质重塑影响NK细胞力学状态及免疫杀伤功能的分子机制。
在此基础上，研究团队进一步探索了恢复老年NK细胞功能的干预策略。研究发现，靶向抑制ELOVL6能够改善老年NK细胞的脂质积累与膜物理状态，促进皮质F-actin及细胞刚度恢复，增强NK细胞与靶细胞的结合及免疫突触功能，从而提高其杀伤能力。在结直肠癌和白血病小鼠模型中，经ELOVL6抑制剂预处理的老年人NK细胞表现出更强的抗肿瘤活性，有效抑制了实体肿瘤生长，降低了骨髓白血病负荷。这些结果表明，衰老相关的NK细胞力学功能障碍具有一定的可逆性，靶向脂质代谢有望成为改善老年NK细胞免疫功能的新策略。
值得关注的是，研究还发现老年NK细胞的线粒体质量、膜电位及ATP产生水平增加，提示其功能下降并不能简单归因于能量供应不足。该研究从细胞生物力学角度，揭示了脂质代谢异常如何通过改变细胞膜与皮质力学状态，影响免疫突触形成及杀伤功能，建立了脂质代谢重塑与NK细胞免疫衰老之间的力学调控联系。这一发现拓展了对免疫衰老机制的认识，也为通过调控细胞力学状态改善免疫功能提供了新的研究方向。
中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室倪芳教授为本文最后通讯作者，中国科学技术大学化学与材料科学学院侯壮豪特任副研究员为本文的共同通讯作者，生医部博士刘信如（现工作单位中科大附一院输血科）为论文第一作者。本研究得到中国科学技术大学化学与材料科学学院黄光明教授的帮助和大力支持，也感谢中国科学技术大学生命科学实验中心和实验动物中心等多位老师的帮助。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院先导专项、安徽省杰青延续、合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究所项目以及科大新医学联合基金等项目资助。